Klinischer Verlauf und Risikofaktoren für die Entwicklung und das Fortschreiten einer interstitiellen Lungenerkrankung beim primären Sjögren-Syndrom

Mar 10, 2023

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 9189 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Ziel dieser monozentrischen, retrospektiven Studie war es, den Verlauf und die Prognosefaktoren von Patienten mit primärer Sjögren-Syndrom-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung (pSS-ILD) zu untersuchen. Wir haben 120 pSS-Patienten eingeschlossen, die sich zwischen 2013 und 2021 mindestens zwei hochauflösenden Computertomographie-Scans (HRCT) unterzogen haben. Es wurden klinische Symptome, Labordaten, HRCT-Befunde und Ergebnisse von Lungenfunktionstests gesammelt. Zwei Thoraxradiologen überprüften die HRCT-Ergebnisse. Bei Patienten mit pSS ohne ILD zu Studienbeginn (n = 81) wurde bei der Nachuntersuchung (Median 2,8 Jahre) keine Entwicklung einer ILD festgestellt. Bei Patienten mit pSS-ILD (n = 39) nahmen das Gesamtausmaß der Erkrankung, das Ausmaß der groben Retikulierung und die Traktionsbronchiektasie im HRCT zu, wohingegen das Ausmaß der Milchglastrübung (GGO) bei der Nachuntersuchung abnahm (Median: 3,2 Jahre) ( jeweils p < 0,001). In der progressiven Gruppe mit pSS-ILD (48,7 %) waren das Ausmaß der groben Retikulation und der Grobheitsgrad der Fibrose bei der Nachuntersuchung erhöht (p < 0,05). Das übliche interstitielle Pneumoniemuster im CT (OR: 15,237) und die Nachbeobachtungsdauer (OR: 1,403) waren unabhängige Risikofaktoren für das Fortschreiten der Erkrankung bei Patienten mit pSS-ILD. Sowohl bei der progressiven als auch bei der nicht-progressiven pSS-ILD nahm die GGO ab, wohingegen das Ausmaß der Fibrose selbst nach Behandlung mit Glukokortikoiden und/oder Immunsuppressiva zunahm. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es bei etwa der Hälfte der pSS-ILD-Patienten zu einer Progression mit langsamer, allmählicher Verschlechterung kam. Unsere Studie identifizierte eine eindeutige Gruppe progressiver pSS-ILD, die nicht auf die aktuelle entzündungshemmende Behandlung ansprach.

Das primäre Sjögren-Syndrom (pSS) ist eine chronische systemische entzündliche Erkrankung, die durch eine Beeinträchtigung der Tränen- und Speicheldrüsen gekennzeichnet ist. Es wurde über verschiedene extraglanduläre Beteiligungen berichtet, darunter Lunge, Nerven, Niere, Haut, Bewegungsapparat und hämatopoetische Systeme1. Die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) ist die häufigste pulmonale Manifestation bei Patienten mit pSS, und ILD kann bei etwa 10–20 % der pSS-Patienten gefunden werden. Höheres Alter, männliches Geschlecht, Rauchen, positive Einstellung zu antinukleären Antikörpern und eine längere Krankheitsdauer werden mit der Entwicklung einer pSS-assoziierten ILD (pSS-ILD) in Verbindung gebracht. Eine interstitielle Lungenerkrankung kann bei Patienten mit pSS2,3 zu erheblicher Morbidität und Mortalität führen.

Beginn und Verlauf der ILD variieren bei Patienten mit pSS. Eine interstitielle Lungenerkrankung kann im späten Verlauf des pSS, begleitend zu anderen Manifestationen der Erkrankung, auftreten oder dem Ausbruch des pSS4 vorausgehen. In einer Serie von 21 Patienten mit pSS-ILD untersuchten Roca et al. zeigten verschiedene ILD-Verläufe wie folgt: Verbesserung (15,8 %), Stabilisierung (47,4 %) oder Verschlechterung (36,8 %)5. Bei 49 Patienten mit pSS-ILD, die sechs Monate nach dem Ausgangswert Lungenfunktionstests (PTFs) wiederholten, zeigten 20,4 % der Patienten eine Progression6. In diesen Studien wurden die forcierte Vitalkapazität (FVC) und die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) als Indikatoren für die ILD-Verschlechterung verwendet. Allerdings wurden Veränderungen der ILD, die auf Befunden der hochauflösenden Computertomographie (HRCT) basieren, nicht untersucht.

Der Schweregrad und das Fortschreiten der ILD sind Schlüsselfaktoren, die bei Behandlungsentscheidungen für Patienten mit pSS-ILD7 berücksichtigt werden müssen. Serielle PFTs sind eine einfache, nicht-invasive Methode zur Überwachung des Krankheitsverlaufs bei Patienten mit ILD. Allerdings erschweren die Schwankungen der FVC-Messungen bei einzelnen Patienten im Laufe der Zeit und eine Reihe anderer Faktoren, die die FVC-Ergebnisse beeinflussen, wie z. B. Komorbiditäten und Alter, die Beurteilung des Fortschreitens von ILDs8,9. Daher sollten Ärzte das Fortschreiten der ILD auf der Grundlage umfassender Untersuchungen bestimmen, einschließlich sich verschlechternder Atemwegssymptome, PFTs und Befunden der Brustbildgebung. Die hochauflösende Computertomographie ist das empfindlichste bildgebende Verfahren und Goldstandard für die Diagnose von ILDs. Frühere Studien, die sich auf CT-Muster konzentrierten, zeigten, dass unspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) das häufigste Muster bei pSS-ILD10 war und das übliche interstitielle Pneumoniemuster (UIP) ein entscheidender Faktor für Progression und Mortalität war11. Darüber hinaus kann die HRCT quantitative Informationen über das Ausmaß und die Schwere der Erkrankung sowie eine Musteranalyse liefern. Um die Merkmale des Krankheitsverlaufs aufzuzeigen und die Risikofaktoren für eine Verschlechterung bei Patienten mit pSS-ILD zu identifizieren, sind weitere größere Studien mit langfristiger klinischer und radiologischer Nachbeobachtung erforderlich.

Unser Ziel war daher: (1) den klinischen und radiologischen Verlauf auf der Grundlage der HRCT-Befunde bei Patienten mit pSS-ILD zu untersuchen; und (2) Bestimmung der mit pSS-ILD und Krankheitsprogression verbundenen Risikofaktoren bei Patienten mit pSS.

In diese monozentrische, retrospektive Beobachtungsstudie wurden Patienten mit pSS aufgenommen, die die Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) von 2016 erfüllten und zwischen März 2013 und Februar 2021 im Krankenhaus der Soonchunhyang University Seoul ≥ 19 Jahre alt waren12 . Für die Aufnahme sollten sich die Patienten zu Beginn und bei der Nachuntersuchung mindestens zwei HRCT-Scans im Abstand von mindestens sechs Monaten unterzogen haben. Patienten mit sekundärem SS oder solche, die die Ausschlusskriterien gemäß den ACR/EULAR-Klassifizierungskriterien 201612 erfüllten, unvollständige klinische Daten oder eine Vorgeschichte von malignen Erkrankungen oder Strahlentherapie hatten, wurden ausgeschlossen.

Diese Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt und vom Institutional Review Board (IRB) des Soonchunhyang University Seoul Hospital genehmigt (IRB-Nummer: 2020-07-033). Aufgrund des retrospektiven Charakters der Studie und der Verwendung anonymer klinischer Daten für die Analyse verzichtete das IRB des Seoul Hospital der Soonchunhyang University auf die Anforderung einer Patientengenehmigung oder einer Einverständniserklärung.

Für alle Patienten wurden folgende Daten erhoben: Atemwegsbeschwerden, Krankheitsdauer, Raucheranamnese, Autoantikörper (antinukleäre Antikörper, Anti-SSA/Ro, Anti-SSB/La und Rheumafaktor), Schirmer-Testergebnis (≤ 5 mm/ 5 Minuten auf mindestens einer Seite waren abnormal), Test der gesamten unstimulierten Speichelflussrate, Augenfärbungs-Score, Fokus-Score, Speicheldrüsen-Ultraschall (SGUS) gemäß dem US-amerikanischen Bewertungssystem Outcome Measures in Rheumatology (OMERACT)13, Sjögren-Syndrom-Krankheitsschaden-Index (SSDDI)14, FVC und DLCO (korrigiert um Hämoglobin). Bei den eingeschlossenen Patienten wurde anhand der HRCT-Befunde die Diagnose pSS-ILD gestellt. Die FVC- und DLCO-Daten wurden vom Ausgangswert (bei der Erstdiagnose von pSS-ILD) bis zur letzten Nachuntersuchung bei Patienten mit pSS-ILD erhoben. Für Patienten mit schwerer pSS-ILD, die den Test nicht ordnungsgemäß durchführen konnten, fehlten Daten zum Lungenfunktionstest. Informationen zu Sterblichkeit und Todesursachen wurden aus einer Durchsicht der Krankenakten gewonnen. Es wurden auch Daten zu Behandlungsstrategien für pSS-ILD erhoben. Die Behandlung von pSS-ILD wurde nach klinischer Beurteilung auf der Grundlage von Atemwegssymptomen, Spirometrie und Bildern entschieden, da es keine Konsensrichtlinien für pSS-ILD gab.

Das Fortschreiten der pSS-ILD wurde definiert, wenn während der Nachbeobachtungszeit eine der folgenden Bedingungen vorlag: (1) ein relativer Rückgang der FVC um ≥ 10 % gegenüber dem Ausgangswert oder des DLCO um ≥ 15 %; (2) ein relativer Rückgang der FVC um 5–9 % und ein erhöhtes Ausmaß der Fibrose im HRCT; (3) ein relativer Rückgang der FVC um 5–9 % und eine Verschlechterung der Atemwegssymptome; und (4) verschlechterte Atemwegssymptome und erhöhtes Ausmaß der Fibrose im HRCT15. Dementsprechend wurden Patienten ohne diese Befunde als Patienten mit nicht-progressiver pSS-ILD eingestuft.

Insgesamt 120 Patienten wurden 249 HRCT-Scans unterzogen (mittlere Nachbeobachtungsintervalle 51,1 ± 45,3 Monate) mit zwei Arten von CT-Scannern (Discovery CT750 HD; GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA; und SOMATOM Definition Edge; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Deutschland). Alle Bilder wurden kaudokraniell von der Lungenbasis bis zur Brusteingangsebene aufgenommen. Die Bildaufnahme erfolgte in inspiratorischer und exspiratorischer Rückenlage sowie in inspiratorischer Bauchlage. Keiner der Patienten erhielt für die CT-Studie intravenöse Kontrastmittelinjektionen. Die Scanparameter waren 120 kVp und 90–170 mA. Spiral-CT-Scans (Strahlbreite 10–20 mm, Strahlabstand 1,375–1,5) wurden über den gesamten Thorax erstellt und die Scandaten wurden mit 1,0-mm-Schnittdicken in 5-mm-Intervallen rekonstruiert. Die CT-Daten wurden mithilfe eines Sharp-Kernel-Algorithmus rekonstruiert.

Zwei zertifizierte Thoraxradiologen mit 11 und 30 Jahren Erfahrung überprüften die HRCT-Ergebnisse retrospektiv im Konsens und waren für die klinischen und PFT-Ergebnisse blind. Lungenfelder wurden in fünf Ebenen unterteilt: (i) Ursprung großer Gefäße; (ii) Hauptkarina; (iii) pulmonalvenöser Zusammenfluss; (iv) auf halbem Weg zwischen dem dritten und fünften Abschnitt; und (v) unmittelbar über dem rechten Hemidiaphragma16. Die folgenden Merkmale wurden überprüft: Mattglastrübungen (GGOs), Retikulationen, Wabenbildung und Traktionsbronchiektasen (BE)17. Zu den Variablen der hochauflösenden Computertomographie für die ILD-Analyse gehörten: Gesamtausdehnung der Erkrankung; Vorhandensein und Ausmaß einzelner Merkmale (GGO, Netzstruktur und Wabenstruktur); Grobheit der Fibrose; Schwere der Traktion BE; Diagnose des HRCT-Musters (Definition für jede HRCT-Variable ist in den Zusatzdaten S1 aufgeführt)16,18. Von den Patienten mit pSS-ILD wurden neun vor der Behandlung von pSS-ILD zusätzlichen HRCT-Scans unterzogen. Zwei Radiologen überprüften diese Scans, um die Veränderungen nach der Behandlung zu beurteilen.

Statistische Analysen wurden mit SPSS (Version 22.0; SPSS Inc., Chicago, IL, USA) und GraphPad Prism 8.0.1 Windows durchgeführt. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert (Standardabweichung) oder Median (Q1, Q3) ausgedrückt und kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Anteile dargestellt. Intergruppenvergleiche wurden mit dem Student-t-Test oder dem Mann-Whitney-U-Test für kontinuierliche Variablen durchgeführt, während kategoriale Daten mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test verglichen wurden. Der Wilcoxon-Signed-Rang-Test wurde verwendet, um kontinuierliche Variablen zwischen den Gruppen zu vergleichen. Die durchschnittlichen jährlichen Änderungen der FVC-, DLCO- und HRCT-Scores (Gesamtausdehnung der Erkrankung, Ausmaß der GGO, feine und grobe Netzbildung, Grobheitsscore der Fibrose und Score für Traktions-BE) wurden für jeden Patienten berechnet als (letzter Score − erster Score). /(Anzahl der Jahre zwischen den Bewertungen) und zusammengefasst als mittlere (IQR) Veränderung pro Jahr19. Es wurden univariate und multivariate logistische Regressionsanalysen durchgeführt, um die unabhängigen Risikofaktoren für das Vorliegen und Fortschreiten von ILD bei den pSS-Patienten zu identifizieren, und es wurden Odds Ratios (ORs) und 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) berechnet. In der multivariablen Analyse wurden Parameter mit P-Werten ≤ 0,1 in der univariaten Analyse angepasst. Vor der Bestimmung des endgültigen Modells wurden Multikollinearitätsdiagnosetests unter Verwendung des Varianzinflationsfaktors (VIF) durchgeführt. Als VIFM < 10 wurde keine Multikollinearität definiert. Die statistische Signifikanz wurde auf P < 0,05 festgelegt.

Insgesamt wurden 39 Patienten mit pSS-ILD und 81 Patienten ohne pSS-ILD in diese Studie einbezogen (Ergänzende Abbildung. S1). In einer pSS-ILD-Gruppe war die ILD-Diagnose im HRCT eine frühere Manifestation als die klinische Diagnose von pSS bei 13 (33,3 %) Patienten (Median: -1,45 [– 4,2, – 0,63] Jahre). Bei den übrigen Patienten mit pSS-ILD manifestierte sich die ILD später nach der klinischen Diagnose von pSS (im Median 0,13 [0, 0,39] Jahre).

Patienten ohne ILD unterzogen sich der ersten HRCT im Median 0,05 (0,01, 0,12) Jahre nach der klinischen Diagnose von pSS. Darüber hinaus wurde ILD bei pSS-Patienten, die zu Studienbeginn keine ILD aufwiesen, während der Nachbeobachtungszeit von durchschnittlich 2,8 (1,1, 4,1) Jahren nicht neu beobachtet.

Patienten mit pSS-ILD waren älter, eher Raucher, hatten zu Studienbeginn höhere Anti-Ro52-Spiegel, Laktatdehydrogenase (LDH) und SSDDI sowie einen niedrigeren DLCO. Die Beteiligung exokriner Drüsen und anderer Organe als der Lunge unterschied sich zwischen pSS-Patienten mit und ohne ILD nicht (Tabelle 1). Bei pSS-Patienten mit ILD war der DLCO signifikant niedriger als bei Patienten ohne ILD (62,8 % vs. 82,7 %, p < 0,01).

In der univariaten logistischen Regressionsanalyse wurden Alter (OR 1,087 [95 %-KI 1,044–1,131]), Rauchen (OR 14,545 [95 %-KI 1,685–125,558]), LDH (OR 1,018 [95 %-KI 1,008–1,028]), und der DLCO-Ausgangswert (0,911 [95 %-KI 0,875–0,949]) waren signifikante Prädiktoren für pSS-ILD. Eine multivariate logistische Regressionsanalyse zeigte, dass LDH (OR: 1,012 [95 %-KI 1,000–1,024]) und DLCO (OR: 0,922 [95 %-KI (0,886–0,961)] unabhängige Prädiktoren für das Vorliegen einer ILD bei Patienten mit pSS waren (Online-Ergänzung). Tabelle S1).

Bei Patienten mit pSS-ILD betrug das mittlere Intervall zwischen dem Ausgangswert und den letzten HRCT-Nachuntersuchungen 3,2 (1,4; 5,0) Jahre. Gemäß den HRCT-Scores waren das Gesamtausmaß der Erkrankung, das Ausmaß der groben Retikulation, der Grobheits-Score der Fibrose und die Traktions-BE-Scores signifikant erhöht, wohingegen das Ausmaß der GGO zwischen dem Ausgangswert und der letzten Nachbeobachtungsperiode signifikant verringert war (jeweils p < 0,001, Wilcoxon-Signed-Rank-Test). Die mittleren jährlichen Veränderungen des gesamten Krankheitsausmaßes, der GGO-Ausdehnung, der feinen und groben Netzstruktur, der Grobheitsbewertung der Fibrose und der Traktions-BE-Werte betrugen 0,74 (0, 2,61), − 0,43 (− 0,98, − 0,59), 0,04 (− 0,61). , 3,52) bzw. 0,45 (0,0, 0,76), 0,45 (0,0, 0,76) bzw. 0,38 (0,0, 0,79) %/Jahr.

Während der mittleren Nachbeobachtungszeit von 3,1 Jahren wurden bei allen Patienten mit pSS-ILD keine signifikanten Veränderungen des FVC (p = 0,402) oder des DLCO (p = 0,905) (Wilcoxon-Signed-Rank-Test) festgestellt. Die jährlichen Veränderungen bei FVC und DLCO betrugen − 1,17 (− 3,2–0,89) %/Jahr bzw. 0,21 (− 1,45–1,59) %/Jahr.

Tabelle 2 zeigt die klinischen, Labor- und Lungenfunktionsmerkmale von Patienten mit pSS-ILD mit und ohne Progression. Wir fanden keinen signifikanten Zusammenhang zwischen fortschreitender pSS-ILD und klinischen und Labormerkmalen, einschließlich Alter, Rauchen, SSDDI, Organbeteiligung (Speichel- und Tränendrüsen, Lymphadenopathie, Splenomegalie, Arthritis, Purpura und Autoimmunhepatitis), SGUS-Befunden oder Behandlungsschema . Autoantikörperprofile und RF-, IgG-, C3- und C4-Spiegel zu Studienbeginn und bei der letzten Nachuntersuchung waren CT, FVC und DLCO zwischen den beiden Gruppen vergleichbar.

Abbildung 1 zeigt longitudinale Veränderungen von FVC und DLCO bei pSS-ILD mit und ohne Progression. Die Veränderungen von FVC und DLCO waren in beiden Gruppen nicht monoton. Bei Progressoren war der FVC bei der letzten Nachuntersuchung im Vergleich zum Ausgangswert signifikant verringert (p < 0,01, Wilcoxon-Signed-Rank-Test), der DLCO zeigte jedoch keine signifikante Veränderung. Im Gegensatz dazu wurden bei Nicht-Progressionspatienten keine signifikanten Veränderungen bei FVC und DLCO beobachtet.

Veränderungen der Lungenfunktionstests bei Patienten mit pSS-ILD während der Nachbeobachtungszeit. Es werden Diagramme für die forcierte Vitalkapazität (FVC) (A) und die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) (B) bei pSS-ILD-Patienten mit Progression und für FVC (C) und DLCO (D) bei Patienten ohne Progression angezeigt.

Die relative Veränderung des FVC betrug -11,8 % bzw. 4,7 % bei Progressoren und Nicht-Progressoren von pSS-ILD (p < 0,001), aber die Veränderung des DLCO war zwischen den beiden Gruppen vergleichbar (Tabelle 2). Bei der Nachbeobachtung von PFTs zeigten die jährlichen Veränderungen des FVC (-1,91 %/Jahr vs. 0 %/Jahr, p < 0,05) und des DLCO (0,09 %/Jahr vs. 0,81 %/Jahr, p = ns) ebenfalls ein ähnliches Muster ( Online-Ergänzungstabelle S2).

Abbildung 2 zeigt die Veränderungen der HRCT-Befunde zwischen progressiver und nicht progressiver pSS-ILD. Das Gesamtausmaß der Erkrankung war nur bei Progressoren erhöht (p < 0,001; Wilcoxon-Signed-Rank-Test), wohingegen ein signifikanter Rückgang der GGO (Progressoren p < 0,05; Nicht-Progressoren p < 0,001) und ein Anstieg der groben Retikulation, des Grobheits-Scores, zu verzeichnen war Fibrose- und Traktions-BE-Scores (Progressoren jeweils p < 0,001; Nicht-Progressoren jeweils p < 0,01) wurden im Laufe der Zeit in beiden Gruppen gefunden.

Veränderungen der HRCT-Variablen bei Patienten mit pSS-ILD mit und ohne Progression während der Nachbeobachtungszeit. Es werden Diagramme für das Gesamtausmaß (A, B), Mattglastrübungen (GGO) (C, D), feine Netze (E, F), grobe Netze (G, H) und die Grobheitsbewertung der Fibrose (I, J) angezeigt. und Bewertung der Traktionsbronchiektasie (BE) (K, L). Das linke Feld zeigt Patienten mit pSS-ILD mit Progression und das rechte zeigt Patienten ohne Progression.

Tabelle 3 zeigt die HRCT-Merkmale von Patienten mit pSS-ILD mit und ohne Progression. Bei neunzehn (48,7 %) Patienten mit pSS-ILD kam es zu einem Fortschreiten der ILD. Das mittlere CT-Nachuntersuchungsintervall war in der progressiven Gruppe geringfügig länger als in der nicht progressiven Gruppe (3,73 vs. 2,45 Jahre, p = ns). Zu Beginn der HRCT war das UIP-Muster bei Patienten mit progressiver pSS-ILD signifikant häufiger als bei nicht progressiver pSS-ILD (32 % vs. 5 %, p < 0,05). Eine multivariate logistische Regressionsanalyse zeigte, dass die Nachbeobachtungsdauer (OR 1,403 [95 %-KI 1,055–1,868]) und das UIP-Muster im HRCT (OR 15,237 [95 %-KI (1,382–168,029]) unabhängig mit dem Fortschreiten der ILD assoziiert waren bei pSS-Patienten (Ergänzungstabelle S3). Allerdings zeigte keine der CT-Variablen für Lungenfibrose zu Studienbeginn einen signifikanten Zusammenhang mit der ILD-Progression. Bei der Auswertung der letzten HRCT-Follow-up-Studie hatten Patienten mit progressiver pSS-ILD ein höheres Gesamtausmaß der Erkrankung (30,0 % vs. 22,5 %, p < 0,05), grobe Retikulation (19,8 % vs. 4,8 %, p < 0,05) und Grobheitsscore der Fibrose (9,0 % vs. 6,5 %, p < 0,05) als diejenigen mit nicht progressive pSS-ILD.

Sowohl absolute als auch jährliche Veränderungen des gesamten Krankheitsausmaßes (9 % vs. 0 %, p < 0,001) (2,4 %/Jahr vs. 0 %/Jahr, p < 0,001) und der groben Retikulierung (9,12 % vs. 1,25 %, p < 0,01) (1,66 %/Jahr vs. 0,55/Jahr, p < 0,05) waren in der progressiven Gruppe von Patienten mit pSS-ILD signifikant höher als in der nicht progressiven Gruppe. Die Veränderungen im Ausmaß von GGO und feinen Netzen waren statistisch nicht signifikant. Obwohl die absolute Veränderung des Traktions-BE-Scores bei Patienten mit progressiver pSS-ILD höher war, war die jährliche Veränderung des Traktions-BE-Scores statistisch nicht signifikant.

Achtzehn Patienten mit pSS-ILD erhielten eine beliebige Behandlung (11 Patienten mit progressiver pSS-ILD und sieben mit nicht progressiver pSS-ILD). Das Behandlungsschema von Cyclophosphamid umfasste 7.501.000 mg intravenöse Infusionen jeden Monat über sechs Dosen und Kortikosteroide, und das von Rituximab umfasste zwei intravenöse Infusionen von 1 g im Abstand von zwei Wochen und Kortikosteroide. Drei Patienten mit progressiver pSS-ILD erhielten nach der Cyclophosphamid-Therapie eine Erhaltungstherapie mit Azathioprin. Andere Patienten erhielten keine Erhaltungstherapie mit anderen oralen Immunsuppressiva als Glukokortikoiden. Je zwei Patienten in der Progressor- und Nicht-Progressor-Gruppe erhielten eine Glukokortikoid-Monotherapie, und die Dauer der hochdosierten Glukokortikoid-Therapie (≥ 0,5 mg/kg/Tag) betrug weniger als 1 Monat.

Abbildung 3 zeigt Veränderungen der HRCT bei progressiver und nicht progressiver pSS-ILD mit und ohne Behandlung. Bei progressiver pSS-ILD waren die Gesamtausdehnung der Erkrankung, die grobe Retikulation, der Grobheitsscore der Fibrose und die Traktions-BE-Scores bei der letzten Nachuntersuchung im Vergleich zum Ausgangswert signifikant erhöht, unabhängig von der Behandlung (alle p < 0,05, Wilcoxon-Signed-Rank-Test). ). Allerdings war das Ausmaß der GGO bei Patienten mit Progression, die wegen pSS-ILD behandelt wurden, signifikant verringert. Bei Patienten ohne Progression war der GGO bei der letzten Nachuntersuchung im Vergleich zum Ausgangswert signifikant verringert, unabhängig von der Behandlung (alle p < 0,05). Allerdings waren die grobe Retikulation, der Grobheits-Score der Fibrose und der Traktions-BE-Score nur bei Patienten ohne Progression, die keine Behandlung wegen pSS-ILD erhielten, signifikant verringert (alle p < 0,05).

Veränderungen der HRCT-Variablen bei pSS-ILD-Patienten je nach Progression und Behandlung während der Nachbeobachtungszeit. Es werden Diagramme für das Gesamtausmaß (A, B) der Mattglastrübungen (GGO) (C, D), der feinen Vernetzung (E, F), der groben Vernetzung (G, H) und der Grobheitsbewertung der Fibrose (I, J) angezeigt. und Bewertung der Traktionsbronchiektasie (BE) (K, L). Die linken Felder zeigen Patienten mit pSS-ILD mit Progression, und das rechte Feld zeigt Patienten ohne Progression. *p-Wert < 0,05, **p-Wert < 0,01, ***p-Wert < 0,001 basierend auf dem Wilcoxon-Signed-Rank-Test.

Unter ihnen wurden 9 Patienten (6 mit progressiver pSS-ILD und 3 mit nicht progressiver pSS-ILD) vor Beginn der Behandlung mit Immunsuppressiva (Rituximab + Glukokortikoide [n = 3], Cyclophosphamid + Glukokortikoide [n = 5]) HRCT-Scans unterzogen Glukokortikoide [n = 1]). Das mittlere Intervall zwischen dem Ausgangs-HRCT und der Nachuntersuchung vor Beginn der Immunsuppressiva betrug 3,35 (1,57; 7,28) Jahre, und das Intervall zwischen der HRCT vor der Behandlung und der letzten Nachuntersuchung nach Beginn der Behandlung betrug 1,90 (1,00; 3,08) Jahre. Das Gesamtausmaß der Erkrankung und der Traktions-BE-Score stiegen vor Beginn der Immunsuppressiva (jeweils p < 0,05) und blieben beim letzten CT-Nachuntersuchungsscan nach der Behandlung stabil (Abb. 4). Das Ausmaß der GGO war beim letzten Follow-up-CT im Vergleich zum Ausgangswert (p < 0,05) und vor der Behandlung (p < 0,05) signifikant verringert. Im Gegensatz dazu stiegen das Ausmaß der groben Retikulation und der Grobheitsgrad der Fibrose vor Beginn der Immunsuppressiva im Vergleich zum Ausgangswert (p < 0,01 bzw. p < 0,05) und waren auch nach der Behandlung im Vergleich zu denen vor der Behandlung signifikant erhöht (jeweils p < 0,05). ). Bei der getrennten Analyse von sechs Patienten mit Progression wurden ähnliche Trends beobachtet. Das Ausmaß der GGO war bei der letzten Nachuntersuchung im Vergleich zum Ausgangswert signifikant verringert (p < 0,05; Wilcoxon-Signed-Rank-Test). Das Gesamtausmaß der Erkrankung und die Grobheitsretikulation waren vor der Verabreichung von Immunsuppressiva erhöht (jeweils p < 0,05), und die Grobheitswerte waren auch nach der Behandlung im Vergleich zu denen vor der Behandlung erhöht, mit marginaler Signifikanz (p = 0,066). Unterdessen zeigten drei Patienten ohne Progression nicht signifikante Veränderungen im HRCT vor und nach der Verabreichung von Immunsuppressiva.

Veränderungen der HRCT-Variablen bei Patienten mit pSS-ILD vor und nach der Behandlung. Es werden Diagramme für die Gesamtausdehnung (A), Mattglastrübungen (GGO) (B), feine Netze (C), grobe Netze (D), die Grobheitsbewertung der Fibrose (E) und die Bewertung der Traktionsbronchiektasie (BE) angezeigt. Leere Dreiecke und gepunktete Linien zeigen pSS-ILD-Patienten ohne Progression an, und ausgefüllte Kreise und durchgezogene Linien repräsentieren Patienten mit Progression. *p-Wert < 0,05, **p-Wert < 0,01, basierend auf dem Wilcoxon-Signed-Rank-Test, rotes Sternchen: im Vergleich zur Ausgangs-CT, blaues Sternchen: im Vergleich zu vor Immunsuppressiva (IS).

Die mittlere Nachbeobachtungszeit von Patienten mit und ohne pSS-ILD betrug 4,17 (2,33, 5,57) bzw. 4,57 (2,93, 5,46) Jahre. Während der Nachbeobachtungszeit überlebten alle Patienten ohne pSS-ILD und 4 (10,26 %) mit pSS-ILD starben (p = 0,01). Die Todesursachen waren eine akute Exazerbation der ILD (n = 2), eine akute Exazerbation der ILD oder einer Lungenentzündung (n = 1) und ein pulmonales Non-Hodgkin-Lymphom (n = 1).

In der vorliegenden Studie haben wir bei Patienten mit pSS ohne ILD zu Studienbeginn während der Nachbeobachtungszeit von 2,8 Jahren keine neu entwickelte ILD identifiziert. Bei Patienten mit pSS-ILD waren das Ausmaß der groben Retikulation und der Traktions-BE erhöht, während das Ausmaß der GGO während der Nachbeobachtungszeit von 3,2 Jahren abnahm. Bei 48,7 % der Patienten mit pSS-ILD kam es zu einer Progression, wobei sich der Verlauf langsam verschlechterte. Niedrige DLCO und hohe LDH waren unabhängige Risikofaktoren für das Vorliegen von pSS-ILD zu Studienbeginn, und das UIP-Muster im HRCT und längere Nachbeobachtungszeiträume waren mit dem Fortschreiten von pSS-ILD verbunden. Unsere longitudinale HRCT-Analyse zeigte, dass das Ausmaß der Lungenfibrose auch nach Gabe von Immunsuppressiva zunahm.

Eine interstitielle Lungenerkrankung tritt bei 10–20 % der pSS-Patienten auf und ist die häufigste pulmonale Manifestation3. Allerdings liegen nur begrenzte Daten zum langfristigen Verlauf der ILD vor. In dieser Studie beobachteten wir einen variablen Zeitpunkt des ILD-Beginns bei Patienten mit pSS. Die Diagnose einer ILD ging der klinischen Diagnose eines pSS bei 33,3 % unserer Patienten voraus, mit einer durchschnittlichen Verzögerung von 1,5 Jahren. In ähnlicher Weise wurde in einer früheren Studie von Roca et al. berichteten, dass die ILD bei 25 % der Patienten dem Beginn des pSS mit einer durchschnittlichen Verzögerung von 15 Monaten vorausging. Sie zeigten auch, dass sich bei 45 % der Patienten nach Beginn des pSS eine ILD entwickelte5. Eine weitere Kohortenstudie zeigte, dass bei Patienten mit pSS ohne vorherige ILD (n = 105) die kumulative Inzidenz von pSS-ILD ein Jahr nach der Erstdiagnose des pSS 10 % betrug und nach 5 Jahren um 20 % anstieg20. Im Gegensatz dazu wurde keine ILD bei unseren Studienpatienten beobachtet, die während der mittleren Nachbeobachtungszeit von 2,8 Jahren bei CT-Ausgangswert keine ILD aufwiesen. Wir glauben, dass diese Diskrepanz durch die Modalität der Diagnose und Nachsorge von ILD erklärt werden kann. Wir haben Patienten aufgenommen, die sich zu Studienbeginn und bei der Nachuntersuchung mindestens zwei CT-Untersuchungen im Abstand von mindestens sechs Monaten unterzogen haben. Die Diagnose einer ILD basierte auf HRCT-Befunden. Daher hätten wir Patienten mit pSS mit präklinischer ILD oder mit einem minimalen Ausmaß an früher ILD einbeziehen können. In früheren Studien wurde ILD nicht nur mittels HRCT, sondern auch mittels Thorax-Röntgenaufnahme und PFTs diagnostiziert, und Patienten mit präklinischer oder früher ILD wurden ausgeschlossen20. Darüber hinaus betrug die mittlere Nachbeobachtungsdauer in einer früheren Kohortenstudie 9,2 Jahre, was viel länger ist als in unserer Studie. Obwohl die Nachbeobachtungsdauer in unserer Studie relativ kurz war (Median 2,8 Jahre), können wir davon ausgehen, dass bei pSS-Patienten, die bei der Basisuntersuchung keine ILD hatten, eine routinemäßige Überwachung mittels Thorax-CT für 2–3 Jahre nicht erforderlich ist. Im Gegenteil, die Entwicklung einer systemischen Sklerose (SSc)-assoziierten ILD wird normalerweise im frühen Verlauf der SSc beobachtet. Daher können PFTs alle 4–6 Monate in den ersten 3 Jahren nach einer SSc-Diagnose zur Früherkennung und Überwachung des Fortschreitens nützlich sein21. Aufgrund des unterschiedlichen Verlaufs der ILD können unterschiedliche Strategien zur Behandlung von pSS-ILD und SSc-ILD erforderlich sein. Weitere Langzeitstudien sind erforderlich, um das Auftreten von ILD bei Patienten mit pSS zu untersuchen.

Wir fanden heraus, dass das CT-Ausmaß der gesamten Lungenerkrankung und Lungenfibrose bei der Nachuntersuchung bei unseren Patienten mit pSS-ILD signifikant erhöht war und das Ausmaß der GGO verringert war. Bei der Einteilung der Patienten in zwei Gruppen, progressive und nicht-progressive pSS-ILD-Gruppen, nahm das Ausmaß der groben Retikulierung bei den Progressoren signifikant zu. Im HRCT deutet GGO nicht nur auf das Vorliegen einer Entzündung hin, sondern weist auch auf das Vorliegen einer Fibrose unterhalb der CT-Auflösung hin, was als frühe ILD bezeichnet werden kann. Wir glauben, dass das Fortschreiten der Lungenfibrose bei unseren pSS-Patienten gut mit den sich entwickelnden CT-Befunden von der GGO bis zur Retikulation übereinstimmt. Gemäß den aktuellen Leitlinien zur progressiven Lungenfibrose (PPF)22 ist das Progressionsmuster bei ILD mit Ausnahme der idiopathischen Lungenfibrose unterschiedlich und kann die Entwicklung von GGO zu einer retikulären Anomalie umfassen. Unsere Studie zeigt, dass HRCT eine entscheidende Modalität ist, die zusätzlich zur anfänglichen Screening-Bewertung auf ILD das Fortschreiten der Lungenfibrose bei Patienten mit pSS bestimmen kann. Trotz der Behandlung mit Glukokortikoiden und Immunsuppressiva zeigten Patienten mit progressiver pSS-ILD eine Zunahme des Ausmaßes der groben Retikulation. Im Gegensatz dazu zeigten Nicht-Progressionspatienten, die keine Behandlung erhielten, ein erhöhtes Ausmaß der groben Retikulation, aber diejenigen, die eine Behandlung erhielten, zeigten keine signifikanten Veränderungen der groben Retikulation. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich bei einigen Patienten die Entzündung als Reaktion auf die entzündungshemmende Behandlung verbesserte und das Fortschreiten der Fibrose abnahm; In anderen Fällen gab es jedoch keine Reaktion auf aktuelle Immunsuppressiva und die Fibrose schritt weiter fort. Basierend auf unseren Ergebnissen sollten nicht nur eine immunmodulierende Behandlung, sondern auch andere Behandlungsmöglichkeiten für progressive pSS-ILD, wie beispielsweise antifibrotische Medikamente, in Betracht gezogen werden. Tatsächlich sind weitere prospektive Studien erforderlich, um die Biomarker zu ermitteln, die eine progressive pSS-ILD vorhersagen können, die nicht auf eine immunsuppressive Behandlung anspricht.

Obwohl FVC hoch reproduzierbar ist und DLCO bei der Vorhersage des Vorhandenseins von ILD3 hochempfindlich ist, zeigte unsere Langzeitnachuntersuchung von FVC und DLCO keine signifikanten Veränderungen bei der Gesamtzahl der Patienten mit pSS-ILD. Dieser Befund kann auf die fehlenden FVC- und DLCO-Daten bei Patienten mit schwerer pSS-ILD zurückgeführt werden. Insbesondere konnten in vier Sterblichkeitsfällen keine PFTs durchgeführt werden. Da ein reduzierter DLCO bei pSS-ILD eine häufigere Anomalie darstellt als bei anderen PFT-Parametern23, zeigte unsere Studie auch einen vergleichbaren FVC-Ausgangswert und einen Rückgang des DLCO bei pSS-Patienten mit ILD im Vergleich zu Patienten ohne ILD zu Studienbeginn. Bei Patienten mit progressiver pSS-ILD war jedoch ein Rückgang des FVC der vorherrschende Befund, die Veränderungen des DLCO waren jedoch zwischen Progressoren und Nicht-Progressoren vergleichbar. Obwohl die HRCT ein hochempfindliches Instrument zur Beurteilung des Vorliegens und des Schweregrads von pSS-ILD ist, dürften serielle PFTs mit DLCO bei der Identifizierung präklinischer Erkrankungen und der Festlegung des geeigneten Zeitpunkts für die CT-Nachuntersuchung hilfreich sein7.

In Übereinstimmung mit früheren Studien3,24 deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass LDH und ein verringerter DLCO zu Studienbeginn unabhängige Risikofaktoren für ILD sind. Diese Faktoren waren jedoch nicht mit dem Fortschreiten der pSS-ILD verbunden. Frühere Studien haben berichtet, dass das UIP-Muster im CT ein unabhängiger Prädiktor für das Fortschreiten der Krankheit und die Mortalität bei Patienten mit pSS-ILD war6,11. Ebenso deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass das UIP-Muster im HRCT mit fortschreitendem pSS-ILD assoziiert ist, was darauf hindeutet, dass eine sorgfältigere Überwachung bei Patienten mit pSS-ILD und UIP-Mustern im Hinblick auf PPF unerlässlich ist. Darüber hinaus war eine längere Nachbeobachtungszeit auch mit dem Fortschreiten der pSS-ILD verbunden, was den sich im Laufe der Zeit allmählich verschlechternden Verlauf der pSS-ILD und die Notwendigkeit einer Beobachtung und ordnungsgemäßen Überwachung dieser Patienten widerspiegelt.

Unsere Studie weist einige Einschränkungen auf. Diese retrospektive Beobachtungsstudie wurde an einem einzigen Zentrum mit einer relativ kleinen Anzahl von Patienten mit pSS-ILD durchgeführt. Da eine HRCT nicht jährlich durchgeführt wurde und Konsensrichtlinien für pSS-ILD fehlen, waren die Abstände zwischen zwei CT-Scans nicht konsistent. Obwohl es keine signifikanten Unterschiede in den CT-Intervallen zwischen den pSS-ILD-Gruppen mit und ohne Progression gab, sind die unterschiedlichen Zeitpunkte des letzten CT-Scans eine wesentliche Einschränkung unserer Studie. Eine große prospektive Kohorte mit langfristiger Nachbeobachtung ist erforderlich, um die Merkmale des Krankheitsverlaufs zu überprüfen und die Risikofaktoren für schlechte Ergebnisse zu identifizieren, um Einblicke in die Behandlung von pSS-ILD zu gewinnen. Obwohl mehrere Studien gezeigt haben, dass eine Gehstrecke von sechs Minuten ein unabhängiger Prädiktor für die Mortalität bei ILD ist, fehlten Daten zur Gehstrecke von sechs Minuten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei pSS-Patienten ohne ILD während der Baseline-Bewertung während der Nachuntersuchung über einen Zeitraum von zwei Jahren keine neu entwickelte ILD identifiziert wurde. Bei etwa der Hälfte der pSS-ILD-Patienten kam es zu einer Progression mit langsamer, allmählicher Verschlechterung. Darüber hinaus nahm das Ausmaß der Fibrose auch nach entzündungshemmender Behandlung zu.

Daten sind auf begründete Anfrage verfügbar. Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Diese Forschung wurde durch ein Stipendium des Patient-Centered Clinical Research Coordinating Center (PACEN) unterstützt, das vom Ministerium für Gesundheit und Soziales der Republik Korea finanziert wurde (Fördernummer: HC21C0100). Diese Arbeit wurde auch vom Soonchunhyang University Research Fund unterstützt.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Kyung-Ann Lee und Bo Da Nam.

Abteilung für Rheumatologie, Abteilung für Innere Medizin, Krankenhaus der Soonchunhyang-Universität Seoul, 59 Daesagwan-ro, Yongsan-gu, Seoul, 04401, Südkorea

Kyung-Ann Lee & Hyun-Sook Kim

Abteilung für Radiologie, Krankenhaus der Soonchunhyang-Universität Seoul, Medizinische Fakultät der Soonchunhyang-Universität, Seoul, Südkorea

Bo Da Nam & Jung Hwa Hwang

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KAL konzipierte und gestaltete die Studie. KAL, BDN und JHH analysierten die Daten. KAL und BDN verfassten das erste Manuskript. Alle Autoren trugen zur kritischen Überarbeitung des Papiers bei, gaben die endgültige Genehmigung der zu veröffentlichenden Version und erklärten sich bereit, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein.

Korrespondenz mit Hyun-Sook Kim.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Lee, KA., Nam, BD, Hwang, JH et al. Klinischer Verlauf und Risikofaktoren für die Entwicklung und das Fortschreiten einer interstitiellen Lungenerkrankung beim primären Sjögren-Syndrom. Sci Rep 13, 9189 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35608-4

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Eingegangen: 01. Dezember 2022

Angenommen: 20. Mai 2023

Veröffentlicht: 06. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35608-4

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